Древнее искусство морфогенеза

Знаете ли вы, что форма нашего тела зависит от способности белков прикрепляться к ДНК?

Восхищение философов, зависть скульпторов, упоение биологов – сколько эмоций вызывает у людей такая обыденность как эмбриональное развитие. Ничего особенного: просто зигота делится как сумасшедшая много-много раз, потом каждая из полученных клеток неожиданно осознаёт своё высшее предназначение, чудесным образом находит своё место среди миллионов других клеток и случайно угадывает, какие именно из 30000 белков ей надо синтезировать. Получается готовый организм: с руками, ногами и красивыми глазами.

Даже медведь из тетриса так умеет:

Это называется морфогенез – формовка частей тела и органов в ходе эмбрионального развития. В наши дни этот древний как мир фокус можно наблюдать под каждым забором в исполнении самых разных биологических персонажей.

Один вопрос: как?

• Как куча клеток может просто взять и вылепиться в сложный организм?
• Откуда клетки вверху зародыша могут знать, что им надо превратиться в голову?
• Откуда они вообще могут знать, где верх, а где низ?
• Как они решают между собой, кто из них станет глазами, а из кого “полезут” руки?

Сказывается впечатление, что они со своих айфонов подключаются к камере на квадрокоптере, снимающем происходящее откуда-то сверху, и такие: “Ага, вижу себя, значит я слева между скулой и переносицей – буду экспрессировать гены глаза”.

Вот только Нобелевских премий с такими суровыми заголовками как “личные клеточные айфоны”, “эмбриональные фантомы-скульпторы” и “внутриматочные дорожные регулировщики” пока никому не вручали. А если зигота тупо возьмёт и поделится кучу раз, то получится просто клякса из одинаковых клеток.

Выход один: чтобы клетки развивались в разные части тела, нужно сделать так, чтобы сами эти клетки изначально были разными. Например, хоть немного отличались друг от друга химическим составом.

Индивидуализация

Если посмотреть на тетрисного медведя, то можно заметить, что его клетки упорядочены не абы как, а относительно двух осей. Во-первых, он дифференцирован по-вертикали: голова сверху, ноги снизу. Другими словами, он вертикально асимметричен:

Во-вторых, пускай он и симметричен по-горизонтали, однако судьба клеток отличается в зависимости от того, насколько они удалены от оси симметрии. Например, его руки растут из двух плечевых клеток, но при этом не пытаются расти из-под шеи. А гла́за у него только два – другие три клетки, расположенные с ними в ряд, глазами не становятся.

Он дифференцирован по-горизонтали, но не на “лево и право”, а по принципу “ближе к центру-дальше от центра”:

Чтобы правильно развиваться, клеткам нужно некое “ощущение” высоты и удалённости от центральной оси. Вылечить безмозглые клетки от топографического кретинизма поможет проверенное гомеопатическое народное средство – диффузия:

1. Внутри яйцеклетки имеется пузырь с неким красным веществом, причём прикреплён он не абы где, а к верхней стенке зиготы.
2. После оплодотворения пузырь растворяется, и его содержимое начинает рассеиваться по клетке сверху-вниз.
3. Одновременно с этим запускается синтез второго, синего вещества в центре клетки (рядом с ядром), которое так же будет медленно расползаться от центра к краям.
4. Зигота делится в тот момент, когда и красное, и синее вещество частично рассеятся по клетке.

В итоге мы имеет 45 клеток, и в каждой из них разное количество красного и синего вещества:

Получилось что-то вроде координатной системы, где у каждой клетки есть два уникальных параметра: удалённость от верха и удалённость от центра. Оба параметра “выражены” концентрациями веществ:

Теперь все клетки отличаются друг от друга (кроме клеток, симметричных по-горизонтали). Отсюда, они спокойно могут развиваться и выполнять свои специфические функции.

Каждая клетка “знает”, где она находится и что ей делать.

Дифференциация

Процесс дифференциации напоминает программирование – каждая клетка проявляет те или иные свойства только при выполнении определённых условий:

• “Глазные” гены экспрессировать только в клетках, содержащих 90-94% красного и 32-40% синего;
  
• Гены, отвечающие за клеточную смерть, экспрессировать только в клетках, содержащих 62-69% красного и 68-85% синего;
  

В результате нужные гены запустятся только в тех клетках, которые удовлетворяют условиям их экспрессии: содержат красное и синее вещество в нужных диапазонах концентраций.

Q: Программирование программированием, но как такой точный контроль осуществляется на молекулярном уровне? Откуда гены знают, сколько какого вещества содержится в клетке? Макают лакмусовую бумажку в цитоплазму?

Красное и синее вещество – это факторы транскрипции. То есть белки, которые связываются с регуляторными участками генов и запускают их считывание. Такие белки по-другому называются активаторами.

Гены не могут считываться, пока их не запустит нужный активатор.

При этом, активаторы обладают определённым сродством к регуляторным участкам – то есть, связываются с ними с определённой силой. Чем ниже эта сила, тем выше должна быть концентрация активатора в клетке, чтобы поддерживать ген во включённом состоянии:

К примеру, если регуляторный участок гена имеет относительное сродство 0.5 к активатору, то ген не запашет, пока концентрация этого активатора в клетке не достигнет 50%:

Синие штуки – это молекулы белка-активатора. Как только их концентрация становится достаточно высокой, ген запускается.

У каждого гена – свой регуляторный участок, и у каждого регуляторного участка – своё сродство к активаторам. Поэтому разные гены запускаются разными концентрациями активаторов.

Бывают ещё и белки-репрессоры: факторы транскрипции, которые не запускают гены, а наоборот подавляют их экспрессию.

Q: Понятно, гены запускаются только если в клетке присутствует минимальное количество активатора. Но ведь некоторые гены запускаются только в узком диапазоне концентраций: например, от 50 до 60%, не больше и не меньше.

У таких генов имеется сразу два регуляторных участка под один и тот же фактор транскрипции. При этом, сродство у одного из них чуть выше, чем у другого.

Теперь, если постепенно повышать количество активатора в клетке, то при достижении нужной концентрации он свяжется с первым из регуляторных участков – тем, у кого сродство посильнее – и ген запустится. Однако, если повысить концентрацию ещё немного, то фактор свяжется и со вторым регуляторным участком. В этот момент считывание гена моментально прекратится, потому что второй регуляторный участок – это уже не включатель, а выключатель.

Фактор транскрипции в таком случае будет сразу и активатором, и репрессором: будет запускать ген при средней концентрации, но подавлять при высокой.

Конечности

Чтобы у нашего эмбриона появились ручки и ножки, клетки у основания конечностей должны начать интенсивно расти и делиться. Вы уже знаете, как это работает: гены, отвечающие за рост клеток, запускаются определёнными концентрациями красного и синего факторов транскрипции. Ну а дальше ничего сложного: в конце концов, клетки только и делают что растут и размножаются.

Есть лишь один нерешённый вопрос: рост клеток должен быть не только интенсивным, но и направленным – чтобы локти нечаянно не вросли в голову, а кисти не оказались внутри лёгких.

Как заставить клетки расти в нужном направлении?

Поскольку у клетки напрочь отсутствует понимание окружающего пространства (с мозгами проблемы), нечто внешнее по отношению к ней должно направлять её. Например, её соседка.

Пока зачатки конечностей активизируются и готовятся к мегаросту, клетки позади них “пробуждаются” и начинают как психи синтезировать некий чёрный сигнальный белок.

(В смысле “почему пробуждаются”? Потому что краська с синькой запустят синтез – пора уже привыкнуть)

Чёрный белок синтезируется в таком огромном количестве, что вскоре начинает просачиваться в соседние клетки через так называемые щелевые контакты: канальца, напрямую соединяющие цитоплазмы соседних клеток.

Функция чёрного белка – подавлять рост клеточной стенки. К тому моменту, как оранжевые клетки будут готовы приступить к росту, с одной стороны они уже насквозь будут пропитаны чернухой.

Остаётся только одно направление, в котором они могут расти – правильное направление:

Чёрный белок будет продолжать синтезироваться и поступать в клетку-конечность, продвигаясь всё дальше и дальше. Поэтому, клетка будет продолжать вытягиваться всё сильнее вперёд, как бы “убегая” от чёрного градиента.

Этот процесс называется полярным ростом клетки.

Полученным сосискам остаётся только поделиться на дочерние клетки – и здравствуй почти готовый тетрисный медведь  (если б не уши).

Q: Разве чёрная жижа не будет просачиваться в другие клетки тоже?

Будет, но не произведёт на них никакого эффекта. Вся эта система работает за счёт синхронной работы двух клеток: пока одна штампует чернуху, другая готовится к росту. Те клетки, которые ни к чему не готовятся, просто пожуют эту жижу да проглотят.

Q: Откуда клетка-конечность знает, в какой момент надо прекратить рост?

У любого сложного химического соединения ограничен срок жизни. Поэтому все эти оранжевые белки, которые поддерживают клеточный рост, сделают своё дело и просто распадутся – и рост прекратится. Устойчивость всех эмбриональных белков “шлифовалась” эволюцией миллионы лет – поэтому “период полураспада” у каждого из них ровно такой, какой нужно.

Ушки

Ушки тетрисного медведя – результат единичного деления клеток по бокам головы. Но как и в случае с конечностями, деление должно произойти в правильном направлении.

И снова кооперация с соседями:

Как и в случае с чернухой, желтуха просачивается в делящуюся клетку и устанавливает там градиент, который взаимодействует с клеточным скелетом и выравнивает веретено деления клетки по нужной оси.

С успешной дифференциацией тебя, косолапый медведь из фиолетовых кирпичей.

Q: А где же эмбриональный фантом-скульптор? Он-то что делает?

Сидит на пособии для безработных.

Рекомендуемое чтиво:

Bicoid – классический морфоген, детерминирующий перед-зад у дрозофил
О взаимодействии множества морфогенов – ведь ясен пень, реальные животные не обходятся двумя белками